发布时间： 2021-05-20

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当前的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法主要用于破坏血液中的癌症。从患者的血液中分离出T细胞，并在实验室里进行基因改造使之表达CAR。这些经过特殊改变的T细胞（CAR-T细胞）在实验室中大量增殖。它们表面上表达的受体CAR是至关重要的，因为它与患者癌细胞表面上的一种特定蛋白结合，从而摧毁癌症。一旦装备了受体CAR，CAR-T细胞会被重新注入患者体内，成为一个强大的战斗单位，数量达数百万个细胞。一些医生将这些特殊武装的T细胞称为“活的药物”，因为它们可以全天候地抗击癌症。还有人认为CAR-T细胞疗法是细胞疗法、基因疗法和免疫疗法合而为一。

无论如何定义这种疗法，CAR-T细胞疗法已经成为治疗B细胞淋巴瘤和某些形式的白血病的一种突破性形式。

儿童患者一直是最大的受益者之一，因为与成人患者相比，该疗法在年轻人中特别成功。两种CAR-T细胞产品已经被美国食品药品管理局（FDA）批准上市。

Kymriah（tisaglenlecleucel）是诺华公司的一种CAR-T细胞产品，于2017年8月获得批准上市，随后Yescarta（axicabtagene ciloleucel）也于同年10月获得批准。Yescarta由位于加州的Kite Pharmaceuticals公司开发。

然而，不论是儿童患者还是成人患者，实体瘤巧妙地避开了CAR-T细胞疗法阻止癌症的能力。脑部、乳腺、结肠、肺部和前列腺恶性肿瘤是这些CAR-T细胞无法渗透的。科学家们说，对于这些类型的癌症，CAR-T细胞并没有持续足够长的时间来摧毁肿瘤细胞。

在一项新的研究中，来自中国清华大学、清华大学-北京大学生命科学联合中心、首都医科大学和华夏英泰（北京）生物技术有限公司的研究人员合作开发了一种用于抗癌治疗的合成T细胞受体，以不同的方式增加T细胞的效力，有望对抗实体瘤。

通过解决CAR-T疗法中的两个明显的弱点，该合成T细胞受体不仅具有寻找和摧毁实体瘤同时让健康组织不受影响的能力，而且还赋予这种抗癌武器强大的持久性来完成这项工作。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors”。

这项新研究尽管仅在动物模型中开展，但是它是向针对实体瘤的新型CAR-T细胞疗法迈出的诱人一步，而这正是近年来全球竞赛的热门课题之一。这种新方法称为STAR-T细胞疗法，它与CAR-T细胞疗法的不同之处在于它的开发方式（使用合成受体）以及它如何利用强大的细胞信号转导活性来瞄准癌抗原。与CAR-T细胞一样，STAR-T细胞经激活后追捕肿瘤细胞并杀死癌症。

这些作者写道，CAR-T细胞疗法已在治疗B细胞恶性肿瘤方面显示出较高的反应率和持久的疾病控制；然而，在实体瘤方面，CAR-T细胞显示出有限的疗效，这部分上归因于CAR信号转导的内在缺陷。

这些作者没有修改CAR-T细胞疗法来产生STAR-T细胞疗法。相反，他们设计了一种合成T细胞受体（Synthetic T cell receptor）和一种抗原受体（Antigen Receptor），经过基因改造后表达这两种受体的T细胞（即STAR-T细胞）结合了CAR-T细胞的特征，但增加了内部的信号转导机制来模拟天然的T细胞。

TCR、CAR和STAR受体的结构示意图，图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb5191

在多种小鼠模型中，相比于CAR-T细胞，STAR-T细胞能够更好地控制多种实体瘤类型。在这些实验中，STAR-T细胞并没有像CAR-T细胞用于对付实体瘤时那样，变得功能衰竭。这些作者指出，CAR-T细胞的功能衰竭和无效是由于一种称为抗原非依赖性信号转导（tonic signaling）的现象，这是一种不协调的T细胞信号持续激活。当CAR-T细胞用于治疗实体瘤时还存在其他问题：它们会被肿瘤内部和周围的分子所抑制。

在这项新的研究中，STAR-T细胞通过迅速诱导患有胶质母细胞瘤以及肝癌和肺癌的试验小鼠体内的肿瘤消退，显示了对抗实体瘤细胞的强大活性。这些小鼠都没有显示出副作用的证据。STAR介导强而灵敏的T细胞受体样信号转导，STAR-T细胞表现出比传统CAR-T细胞更少的功能失调和更好的增殖。此外，STAR-T细胞比CAR-T细胞显示出更高的抗原敏感性，这在临床使用中具有减少抗原丢失和诱发肿瘤复发风险的潜力。

当这些作者专注于小鼠模型中的实体瘤作为他们的STAR-T细胞研究的目标时，来自北京陆道培血液病研究院的研究团队正在开展一项涉及STAR-T细胞疗法的人体1期临床试验，以确定人们对STAR-T细胞的耐受性。

该临床研究没有分析STAR-T细胞治疗实体瘤的疗效，但测试了STAR-T细胞输注用于治疗复发性B细胞急性淋巴细胞白血病。陆道培博士及其团队称，这项临床试验是“首次人体研究，旨在确定STAR-T细胞的技术可行性、临床安全性和疗效”，它有可能比传统的CAR-T细胞更好地识别和靶向肿瘤细胞内抗原。此外，STAR-T细胞更容易构建，这对治疗实体瘤有很大希望。

参考资料：
Yue Liu et al. Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb5191.

文章来源：细胞

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